Люди с ревматоидным артритом имеют дефектный механизм в своей иммунной системе. Его восстановление может остановить воспаление и повреждение, которые заболевание наносит синовиальной ткани, которая, в свою очередь, выравнивает и защищает суставы.
К таким выводам пришли ученые из Медицинской школы Стэнфордского университета в Калифорнии после демонстрации того, как экспериментальное соединение способно восстанавливать неисправный механизм в мышиной модели ревматоидного артрита (РА).
Исследование, опубликованное в журнале Nature Immunology, рассказывает, как исследователи определили ошибку в Т-лимфоцитах-помощниках иммунной системы, и как это меняет их поведение.
Профессор Корнелия М. Вейанд, руководитель отдела иммунологии и ревматологии, является старшим автором исследования.
Она и ее коллеги объясняют, что как только поврежденные вспомогательные Т-клетки попадают в синовиальную ткань, они вызывают агрессивные иммунные клетки и вызывают воспаление и разрушение нормальных синовиальных клеток.
Они провели тесты на мышах с трансплантатами синовиальной ткани человека, которые воспалились после инъекций Т-клеток от людей с РА.
Экспериментальное соединение отключило неисправный механизм в человеческих Т-клетках и уменьшило их воспалительные эффекты у мышей.
Ревматоидный артрит и иммунная система
РА — это заболевание, которое вызывает отеки, скованность и боль в суставах. Другие симптомы включают тошноту, усталость и периодические лихорадки.
Болезнь поражает примерно 1 человека из 100. Но несмотря на то, что она может ударить в любом возрасте, вероятность появления болезни у пожилых людей больше. Кроме того, женщины более склонны к её развитию, чем мужчины.
Эксперты не совсем уверены, что вызывает РА. Однако они пришли к выводу, что это аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система атакует здоровые ткани так же, как и болезнетворные бактерии и вирусы.
При РА иммунная система неоднократно атакует синовию, мягкую оболочку суставов, которая предотвращает трение костей друг об друга.
Разрушение синовиальной оболочки также происходит при остеоартрозе. Однако в этом случае повреждение возникает в результате износа, сопровождающего старение.
Воспаление, возникающее при РА, может также повредить другие части тела. Например, это может удвоить риск сердечных заболеваний.
Профессор Вейанд отмечает, что, хотя существующие лекарства могут облегчить симптомы РА, они не устраняют ошибочные иммунные клетки.
Она и ее коллеги узнали, что неисправные вспомогательные Т-клетки отвлекают их внутренние клеточные ресурсы от производства энергии для производства «армии воспалительных потомков».
«Эта клеточная армия, — объясняет профессор Вейанд, — выходит из лимфатических узлов, попадает в синовиальные ткани, поселяется там и вызывает воспалительные повреждения, которые являются отличительной чертой ревматоидного артрита».
Неисправные клетки отклоняют использование глюкозы
Недавнее исследование основано на предыдущей работе, в которой команда наблюдала определенные различия в вспомогательных Т-клетках здоровых людей и людей с РА.
Например, они заметили, что в РА у вспомогательных Т-клеток низкий уровень АТФ, молекулы, которую все клеточные процессы используют в качестве единиц энергии.
Однако, несмотря на низкий уровень АТФ, аберрантные клетки посылают глюкозу, чтобы помочь создать новые клеточные материалы вместо того, чтобы производить больше АТФ. Изготовление новых клеточных материалов просто наносит дополнительный урон.
У здоровых людей вспомогательные Т-клетки не ведут себя так. Это потому, что, когда они чувствуют низкий уровень АТФ, они отклоняют глюкозу в сторону увеличения АТФ.
Механизм, который помогает Т-клеткам ощущать низкий АТФ, основан на молекуле, называемой АМФК, которая контролирует соотношение АТФ и двух основных продуктов, на которые он расщепляется.
Причина неспособности контролировать АТР
В недавнем исследовании профессор Вейанд и ее команда раскрыли причину, по которой AMФК не в состоянии правильно контролировать АТФ в Т-клетках у людей с РА.
Они определили механизм, который активирует AMФК. Механизм, который должен иметь место на поверхности лизосом, включает в себя небольшую группу химических веществ, прикрепляющихся к AMФК.
Лизосомы — это маленькие мешочки внутри клеток, которые играют несколько разных ролей. В одной роли они действуют как переработчики клеточного мусора. Они также могут выполнять несколько других задач благодаря целому ряду рецепторов, ферментов, каналов и различных других белков, которые они переносят на своих наружных мембранах.
Одна из ролей лизосомы заключается в том, чтобы позволить AMФК встраиваться в большой белковый комплекс на его поверхности. Оттуда AMФК может затем отвести глюкозу обратно к выработке АТФ в Т-клетках, которые упали ниже порога АТФ.
Для нового исследования профессор Вейанд и ее команда сравнили вспомогательные Т-клетки у 155 человек с РА и таким же количеством здоровых людей. Они также сравнили их с клетками людей с другими типами аутоиммунных заболеваний.
Они обнаружили, что вспомогательные Т-клетки у людей с РА, здоровых людей и людей с другими аутоиммунными заболеваниями имели одинаковое количество AMФК.
Однако различие заключалось в том, что молекулы AMPK в Т-клетках при ревматоидном артрите оставались неактивными и не появлялись на поверхностях лизосом.
Ремонт механизма
Исследователи обнаружили, что вспомогательные Т-клетки при ревматоидном артрите также содержат гораздо более низкие уровни фермента NMT1. Этот фермент помогает прикрепить миристиновую кислоту к задней части белков.
При дальнейшем исследовании команда обнаружила, что «хвосты» миристиновой кислоты помогают закрепить AMФК на поверхности лизосом.
Когда исследователи увеличили уровни NMT1 в ревматоидных Т-клетках, они обнаружили, что клетки секретируют меньше воспалительных молекул.
Наконец, команда обнаружила, что экспериментальное соединение A769662 может активировать AMФК, даже если оно фактически не прикреплено к поверхности лизосомы.
«Мы знаем, как эти иммунные клетки способствуют их плохому поведению. И теперь мы показали, что можем изменить это поведение и заставить эти клетки вести себя так, как они должны».
Профессор Корнелия М. Вейанд