Всемирное исследование обнаружило несколько видов кишечных бактерий, которые могут повысить способность иммунной системы бороться с опухолями. Это открытие должно помочь улучшить и персонализировать иммунотерапию при раке.
Иммунотерапия — это общий термин для лечения, которое увеличивает способность организма бороться с болезнями.
Одним из таких методов лечения являются препараты, которые называются иммунными ингибиторами контрольных точек.
Они блокируют белки, которые вырабатывают раковые клетки и защищают их от нападения иммунных клеток.
Однако не все случаи рака поддаются лечению ингибиторами иммунной контрольной точки, к тому же, лекарства также могут вызывать серьезные побочные эффекты.
Новое исследование Nature Communications раскрывает информацию, которая должна помочь определить, какие люди с наибольшей вероятностью получат пользу от лечения иммунными ингибиторами контрольных точек, а каким будет нанесен ущерб.
Информация касается молекулярных механизмов, посредством которых кишечные бактерии взаимодействуют с иммунной системой, чтобы влиять на ее способность бороться с раком.
Научно-исследовательский институт Sanford Burnham Prebys Medical Discovery в Ла-Хойя, Калифорния, возглавлял большую международную команду, которая работала над исследованием, включая также сотрудничество с тремя больницами.
Кишечные бактерии, иммунная система и меланома
Томас Гаевски — профессор иммунотерапии рака в Чикагском университете, штат Иллинойс, также принимал участие в исследовании. Он описывает это как «важный шаг» к расширению «числа людей, которые получают выгоду от иммунотерапии».
Исследователи идентифицировали 11 штаммов кишечных бактерий, чье взаимодействие с иммунной системой помогло замедлить рост опухолей меланомы у мышей.
Кроме того, они выделили сигнальный путь, называемый ответом развернутого белка (ОРБ), в качестве основного звена между кишечными бактериями и противоопухолевой способностью иммунной системы бороться с опухолями.
ОРБ — это клеточный процесс, который помогает поддерживать стабильные и здоровые популяции белков, устраняя те, которые вызваны неправильным складыванием клеточного стресса.
Исследователи обнаружили, что активность ОРБ была ниже у людей с меланомой, рак которых реагирует на ингибиторы иммунной контрольной точки.
Они предполагают, что это подчеркивает активность ОРБ как потенциальный маркер для выбора людей с меланомой, которые с большей вероятностью получат пользу от иммунной контрольной терапии.
«Эти результаты, — говорит старший автор исследования Зеев Ронаи, профессор Sanford Burnham Prebys, — идентифицируют коллекцию бактериальных штаммов, которые могут включать противоопухолевый иммунитет, и биомаркеры, которые можно использовать для стратификации людей с меланомой для лечения с выбранными ингибиторами контрольной точки».
Необходимо улучшить терапию ингибиторов контрольной точки
Хотя меланома встречается значительно реже, чем большинство видов рака кожи, она с наибольшей вероятностью проникает в близлежащие ткани и распространяется в другие части тела. Его тенденция к распространению делает меланому серьезным и потенциально опасным для жизни видом онкологического заболевания.
По данным Американского онкологического общества (AОО), меланома является причиной около 1 процента всех случаев рака кожи, но является причиной большинства смертей от рака кожи в Соединенных Штатах.
По оценкам AОО, в течение 2019 года около 96 480 человек узнают, что у них меланома, и 7230 человек умрут от рака кожи в США.
Лечение иммунными ингибиторами контрольных точек оказало существенное влияние на повышение выживаемости людей с меланомой, но данный вид рака все еще имеет высокий риск смерти после его появления и развития в организме.
Даже когда врачи комбинируют иммунную контрольную терапию с другими методами лечения, это работает только, примерно, в половине случаев. Кроме того, люди с чувствительным организмом могут по-прежнему испытывать аутоиммунные реакции, ограниченную продолжительность реакции и даже устойчивость к терапии.
Недавнее исследование добавляет все больше доказательств того, что кишечные микробы могут влиять на эффективность иммунотерапии. Прошлые исследования показали, например, что некоторые штаммы кишечных бактерий могут повысить эффективность лечения, в то время как некоторые антибиотики и пробиотики могут снизить ее.
Полезная мышиная модель
Для своего исследования профессор Ронаи и его коллеги использовали мышей, у которых отсутствует белок RNF5, помогающий клеткам удалять неправильно свернувшиеся белки.
Они обнаружили, что организм этих мышей может останавливать рост опухоли меланомы, пока их иммунная система и кишечные микробы были здоровы и не повреждены.
Однако, если они содержали мышей без RNF5 с мышами, у которых не было белка, или если они лечили их антибиотиками, животные теряли способность бороться с опухолями меланомы. Это продемонстрировало, что кишечные микробы играли ключевую роль в противоопухолевой иммунной защите.
Дальнейшие исследования выявили участие нескольких компонентов иммунной системы в кишечнике, и снижения уровня ответа развернутого белка (ОРБ) в иммунных и кишечных клетках было достаточно для активации иммунных клеток.
Используя передовые методы, команда увидела, что мыши с отсутствием RNF5 имели большую популяцию из 11 штаммов бактерий. Когда они пересаживали эти штаммы мышам без микробов, у которых не было кишечных бактерий, они запускали противоопухолевый ответ и снижали рост опухоли меланомы.
В заключительном наборе тестов команда подтвердила результаты в образцах тканей от трех отдельных групп людей с меланомой, которые затем получали лечение ингибиторами контрольной точки.
Эти тесты показали, что ответ на лечение коррелировал с уровнями компонентов ОРБ, что позволяет предположить, что они могут служить потенциальными биомаркерами для прогнозирования того, кто из больных получит наибольшую пользу от иммунотерапии.
Теперь исследователи планируют идентифицировать противоопухолевые молекулы, вырабатываемые кишечными бактериями. Затем они намереваются проверить противоопухолевые свойства молекул и выяснить, какие пробиотики могут повысить их эффективность у людей с меланомой.
Профессор Ронаи говорит, что есть еще один аспект, который они хотят исследовать. Во время исследования было замечено, что мыши с отсутствием RNF5 более восприимчивы к воспалению кишечника. Это также является побочным эффектом в некоторых методах лечения контрольными точками.
Возможно, команда могла бы использовать «эту мышиную модель», добавляет он, чтобы выяснить, как исправить «баланс между аутоиммунитетом и противоопухолевым иммунитетом», чтобы помочь большему количеству людей получать пользу от иммунотерапии.
«Наше исследование устанавливает формальную связь между микробиомом и противоопухолевым иммунитетом и указывает на роль ответа развернутого белка (ОРБ) в этом процессе, отвечая на давно задаваемый вопрос для этой области».
Профессор Зеев Ронай