Что такое ХОБЛ?
В этой специальной статье мы исследуем прослеживающуюся связь между микробиомом легких и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).
ХОБЛ относится к группе состояний, которые вызывают затрудненное дыхание, среди них эмфизема и хронический бронхит.
В США ХОБЛ — довольно распространенная проблема, от которой страдает примерно каждый восьмой человек в возрасте старше 45 лет.
Симптомы ХОБЛ со временем усугубляются. Ингаляторы, лекарства и изменение образа жизни могут значительно облегчить симптомы, но в настоящее время панацеи от ХОБЛа нет.
Хотя эксперты знают, что ХОБЛ чаще всего возникает в результате курения, исследователи все еще изучают изменения, происходящие в легких, и некоторые из них сосредоточивают внимание на потенциальной роли бактерий.
Мир бактерий
Хотя мы часто используем слово «микробиом» для обозначения бактерий в нашем кишечнике, этот термин охватывает все микроорганизмы, которые живут внутри нас и на нас.
Самая большая популяция бактерий проживает в кишечнике, но микроорганизмы изобилуют по всему человеческому телу, в том числе и в легких.
Наука о микробиоме все еще находится в зачаточном состоянии; она исследует невероятно сложные отношения, которые развивались в течение эволюционного времени. Наши тела и окружающая среда влияют на бактерии внутри нас, и, в свою очередь, бактерии влияют на организм, в котором они обитают.
Кроме того, технологические трудности помешали нашим исследованиям влияния микробиома. Только с недавним появлением технологии секвенирования следующего поколения исследователи смогли сделать точный снимок данной популяции бактерий.
В результате мы только начинаем обнаруживать ассоциации между нашими посетителями-микробами и нашей физиологией в отношении здоровья и болезней.
Микробиом легких
До недавнего времени ученые полагали, что легкие стерильны, то есть не содержат микробов. Это предположение было основано на исследованиях с использованием стандартных методов культивирования. Однако эти методы не отражают полной картины.
Как поясняется в одном документе, теперь мы знаем, что «менее 1% бактерий, собранных из почвы, которые наблюдаются под микроскопом, образуют колонии при культивировании, и только 50% бактерий, взятых в местах обитания людей, восстанавливаются с помощью традиционных техник.»
Одно из самых ранних исследований по характеристике микробиома легких при состоянии здоровья и болезни появилось в издании PLOS ONE в 2010 году. В исследовании сравнивались популяции бактерий в легких трех групп взрослых: людей с ХОБЛ, людей с астмой и здоровых людей.
Команда взяла пробы из трех мест у каждого участника: из носовой полости, ротоглотки — средней части горла за ртом и нижних дыхательных путей.
Исследователи обнаружили, что во всех трех группах численность микробиоты была одинаковой. Это опровергло знакомое представление о дыхательных путях, свободных от микробов. Но для авторов это не было неожиданностью. Они пишут:
«Микробиота повсеместна даже в самых агрессивных средах, и было бы необычно, если бы нижние дыхательные пути были в состоянии поддерживать стерильность при наличии большого объема воздушного потока через влажное открытое сообщение с ротоглоткой».
Несмотря на одинаковый уровень бактерий в трех экспериментальных группах, ученые выявили значительные различия между популяциями.
В частности, в группах с заболеваниями легких было значительно больше Proteobacteria, основной тип бактерий, который включает ряд патогенных родов, таких как Haemophilus, Moraxella и Neisseria.
Однако это исследование включало данные только небольшого числа участников, и, хотя авторы отмечают сильную корреляцию, они не смогли «установить причинно-следственную связь между присутствием патогенов и заболеваниями дыхательных путей».
Другая проблема заключалась в том, что исследователи не позаботились о том, чтобы бактерии из верхних дыхательных путей не попали в нижние дыхательные пути во время отбора проб.
Более поздние исследования, посвященные этой проблеме, показали, что бактериальные популяции в легких были гораздо более редкими. Они также обнаружили, что в верхних и нижних дыхательных путях обитают одни и те же виды бактерий. Как пишут ученые одного исследования 2011 года:
«Здоровое легкое не содержит последовательного, отчетливого микробиома, но вместо этого содержит низкие уровни бактериальных последовательностей, в значительной степени неотличимые от флоры верхних дыхательных путей».
Микробы легких и ХОБЛ
С годами исследователи находят все больше и больше доказательств связи между микробиомом легких и симптомами ХОБЛ. Хотя курение является основным фактором риска ХОБЛ, кажется, что бактерии могут еще больше усугубить состояние.
Короче говоря, эксперты считают, что присутствие определенных бактерий в дыхательных путях вызывает воспаление, которое, в свою очередь, способствует прогрессированию ХОБЛ.
Одна из ведущих теорий известна как порочный круг.
Теория замкнутого круга
Эта теория говорит о том, что табачный дым и другие химические вещества повреждают защитные силы легких. А ослабленная защита позволяет патогенным бактериям оставаться в нижних дыхательных путях, где они и процветают.
Поскольку эти бактерии взаимодействуют с эпителиальными и иммунными клетками дыхательных путей, они вызывают воспаление, поскольку легкие пытаются бороться с инфекцией.
Возникающее в результате воспаление еще больше повреждает защитные силы легких, помогая бактериям оставаться на месте, создавая порочный круг воспаления и еще более серьезное повреждение легких.
Если в легкие попадает новый вид бактерий, это может еще больше ухудшить симптомы. В одной статье объясняется:
«Существенные острые изменения в микробиоме дыхательных путей, например, из-за введения нового штамма респираторного патогена, приводят к более выраженным воспалительным реакциям, которые клинически проявляются как обострения ХОБЛ».
Как упоминалось ранее, есть некоторые свидетельства того, что у здоровых людей бактериальный состав микробиома одинаков в верхних и нижних дыхательных путях. Небольшое исследование пришло к выводу, что этот состав отличается только количеством бактерий: чем глубже в легкие, тем меньше бактерий, но их виды схожи.
И наоборот, люди с ХОБЛ, по-видимому, имеют разную микросреду в легких, причем разные популяции бактерий обитают в разных местах. В одном исследовании сравнивали микробиомы легких людей с ХОБЛ и «здоровых» курильщиков. Среди своих выводов исследователи пишут:
«Наиболее поразительно то, что были выявлены значительные микроанатомические различия в бактериальных сообществах в одном легком у пациентов с запущенной ХОБЛ.
Специфика вида
Изучая связи между изменениями микробиома легких и ХОБЛ, одно исследование показало, что разнообразие бактерий также может иметь значение. Во-первых, они подтвердили, что «уникальное бактериальное сообщество связано с легочной тканью пациентов с очень тяжелой степенью ХОБЛ».
Они обнаружили, что в легких людей с тяжелой формой ХОБЛ бактерии Lactobacillus, в частности, встречаются чаще, чем в других тестируемых группах людей.
В исследовании, опубликованном в 2016 году, анализировалась мокрота 87 человек с ХОБЛ. Они брали образцы в четырех временных точках: когда симптомы были стабильными, во время обострения, через 2 недели после терапии и через 6 недель после обострения.
Ученые выявили отчетливые микробные изменения. Во время обострения микробное разнообразие уменьшилось.
Среди других изменений наблюдалось небольшое, но не статистически значимое увеличение относительной численности Proteobacteria. Они также отметили увеличение относительной численности бактерий из родов Moraxella и Haemophilus.
Более недавнее исследование, опубликованное в Respiratory Research в июле 2020 года, еще больше укрепляет эту связь. Ученые, участвовавшие в этом исследовании, проанализировали образцы мокроты людей с ХОБЛ и без нее.
У участников с ХОБЛ протеобактерии составляли 50% их микробиома. Бактерии из родов Haemophilus и Moraxella также были более многочисленны в мокроте людей с ХОБЛ.
Наиболее клинически важным видом Moraxella является M. catarrhalis, которая может вызывать такие инфекции, как синусит. Исследования показали, что эти бактерии могут усиливать воспаление дыхательных путей, что, в свою очередь, усугубляет симптомы ХОБЛ.
Однако важно отметить, что авторы исследования 2016 года также отметили, что не у всех участников с ХОБЛ наблюдались одинаковые колебания бактериальных популяций; они пишут: «Определенные подгруппы субъектов ХОБЛ особенно подвержены смене микробиома во время обострений».
Эти исследования показывают, что могут быть различия в микробных популяциях легких, пораженных ХОБЛ, и здоровых легких. Это также показывает, что бактериальный состав может меняться во время обострений, но эти изменения происходят не у всех людей.
Как это обычно бывает в исследованиях микробиома, мы можем видеть, что существуют взаимосвязи между бактериями и болезнями, что они сложны, и что значение ассоциаций потребует дальнейшего разбора.
Ссылки на смертность
Некоторые исследователи отметили связь между конкретными изменениями микробиома и смертностью у людей с ХОБЛ.
Например, авторы одного исследования пришли к выводу, что «профиль микробиома мокроты при острых обострениях ХОБЛ связан с годичной смертностью и может быть использован для выявления субъектов с плохим прогнозом во время госпитализации».
В частности, у выживших пациентов было более высокое относительное количество Veillonella, а у умерших с большей вероятностью было повышенное относительное количество стафилококков. Разнообразие бактериальной популяции также казалось важным.
Ученые обнаружили, что «однолетняя смертность значительно увеличилась с уменьшением альфа-разнообразия». Альфа-разнообразие — это мера видового разнообразия в определенном месте.
В другом исследовании наблюдали 253 человека со стабильной ХОБЛ в течение примерно 4 лет. Они тоже определили связь между микробными популяциями мокроты и смертностью. Авторы поясняют:
«Уменьшение разнообразия микробиома, связанное с преобладанием Proteobacteria (преимущественно Haemophilus), связано с повышенным риском смерти».
Будущая работа над ХОБЛ
По мере того как наука о микробиоме продвигается вперед, наше понимание того, как микробы влияют на здоровье и болезни, постепенно растет. На этом этапе кажется возможным, что есть различия в микробиомах легких людей с ХОБЛ и людей без нее.
Однако остается неясным, существует ли причинно-следственная связь — вызывают ли изменения в микробном сообществе ХОБЛ, или симптомы ХОБЛ вызывают изменения в микробиоме?
Камнями преткновения в этом направлении исследований являются физические и технические проблемы. Например, трудно взять образцы бактерий из нижних дыхательных путей без занесения загрязнения из верхних дыхательных путей.
Взятие образцов из нижних отделов легких является инвазивным методом, и исследователи не могут ожидать, что люди с ХОБЛ будут регулярно проходить эти процедуры, особенно во время обострений. Забор слизи — более простая процедура, но понимание региональных анатомических изменений с помощью этой техники невозможно.
Конечно, главная цель понимания взаимосвязи между ХОБЛ и микробиомом состоит в том, чтобы разработать более эффективные методы лечения и диагностики, и мы все еще на некотором расстоянии от этой цели. В одной статье объясняется:
«Чтобы наилучшим образом использовать и воплотить результаты микробиома при ХОБЛ в клиническую практику, необходимо более детальное понимание его точной роли в фенотипах и исходах ХОБЛ».
С учетом сказанного, исследователи идут правильным путем. В последние годы наблюдается всплеск интереса к этой теме, и наше понимание быстро растет. Одна статья заканчивается оптимистично, и вот мнение ученых из нее:
«Это захватывающие времена для исследователей микробиома, так как потенциал для добавления клинической ценности остается высоким, особенно если можно определить воспроизводимые и надежные биомаркеры или терапевтические цели для ХОБЛ».
