Одним из отличительных признаков болезни Альцгеймера является накопление клубков тау-белка в мозге. Современное исследование на мышах предполагает, что тип иммунной клетки мозга, называемой микроглией, управляет повреждением тканей, которое связано с комкованием тау.
Сканирование мозга людей с болезнью Альцгеймера показало, что повреждение мозга, которое сопровождает забывчивость и замешательство, становится видимым вскоре после того, как клубки тау начинают смешиваться в массу.
В недавнем журнале «Экспериментальная медицина» показано, что микроглия становится активной, когда начинают образовываться сгустки тау.
Авторы исследования также показали, что устранение микроглии значительно снижает повреждения, связанные с тау, в мозге мышей, генетически модифицированных для образования клубочков белка.
Они предполагают, что результаты указывают на новый способ отсрочить слабоумие, которое у людей вызывает повреждение мозга, связанное с тау.
«Если бы мы могли нацеливаться на микроглию каким-то особым образом и не дать им причинить вред, — говорит старший автор исследования Дэвид М. Хольцман, профессор неврологии в Медицинской школе Вашингтонского университета в Сент-Луисе, Миссури, — я думаю, что это было бы действительно важным, стратегическим, новым способом разработки лечения «.
Токсичный белок и разрушение мозговой ткани
Болезнь Альцгеймера это состояние, которое разрушает ткани мозга. Хотя ученые не уверены, как именно возникает эта распространенная форма деменции, у них есть два главных подозреваемых: тау и бета-амилоидный белок.
Вскрытие показало, что у большинства людей с возрастом появляются бета-амилоидные и тау-клубки. Однако, у людей с болезнью Альцгеймера, кажется, их гораздо больше. Кроме того, эти белки имеют тенденцию к накоплению в предсказуемой структуре, которая начинается в областях памяти мозга и затем распространяется на весь мозг.
В здоровом мозге тау-белок поддерживает функцию нейронов, которые являются нервными клетками, составляющие коммуникационную систему мозга. Белок стабилизирует микротрубочки, являющиеся структурами, которые помогают нейронам транспортировать молекулы и питательные вещества.
Однако тау-белок также может вести себя ненормально и накапливаться в токсичных скоплениях, которые разрушают и убивают нейроны.
Это происходит не только при болезни Альцгеймера, но и при других прогрессирующих заболеваниях головного мозга, таких как хроническая травматическая энцефалопатия. Это состояние, которое часто возникает у боксеров и футболистов после повторных травм головы.
Новое исследование касается роли микроглии в процессе слипания тау. Микроглия — это иммунные клетки, которые находятся в центральной нервной системе (ЦНС) и управляют ее ростом, развитием и функционированием.
Двусторонняя роль микроглии
В предыдущих исследованиях профессор Хольцман и его коллеги уже обнаружили связь между микроглией и тау, которая, по-видимому, защищала ЦНС: они обнаружили, что иммунные клетки способны ограничивать образование токсических форм белка.
Однако то, что они увидели, заставило их заподозрить, что отношения могут быть обоюдоострыми.
Казалось, что попытки микроглии устранить клубки тау на более поздних стадиях заболевания могут нанести вред соседним нейронам.
Итак, команда решила поближе взглянуть на отношения микроглия-тау, используя генетически измененных мышей, производящих человеческий тау, который легко превращается в комки.
У этих мышей обычно появляются тау-клубки в возрасте 6 месяцев, а симптомы поражения головного мозга проявляются примерно через 9 месяцев.
Некоторые из мышей также имели вариант человеческого гена APOE, который увеличивает риск развития болезни Альцгеймера у человека в 12 раз. Ранее команда обнаружила, что этот вариант, названный APOE4, значительно увеличивает токсичность тау на нейронах.
Когда мыши достигли 6-месячного возраста, исследователи пополнили их рацион еще на 3 месяца соединением, которое уменьшает микроглию в мозге. Они дали оставшимся мышам плацебо, чтобы сравнить эффекты.
Наличие микроглии жизненно важно для повреждения мозга?
Когда мыши достигли 9,5-месячного возраста, исследователи сравнили их мозг. Они обнаружили, что наличие микроглии значительно влияет на сокращение мозга.
Мыши с тау-клубками и геном APOE4 высокого риска, которые не получали добавку, разрушающую микроглию, показали сильное сокращение мозга.
Этот результат предположил, что для повреждения мозга должна присутствовать микроглия.
Напротив, отсутствие микроглии в результате приема добавки практически не приводило к сокращению мозга у склонных к рассеянности мышей с геном риска APOE4.
Кроме того, их мозг выглядел здоровым и показал мало признаков токсичного тау.
Команда также обнаружила, что склонные к рассеянности мыши с удаленным геном APOE имели небольшую усадку головного мозга и показали мало признаков токсичного тау.
Дальнейшие эксперименты показали, что APOE вызывает микроглию. Исследователи полагают, что, если они активны таким образом, микроглия приводит к развитию токсичных клубочков тау, которые разрушают ткани мозга.
«Микроглия приводит к нейродегенерации»
«Микроглия стимулирует нейродегенерацию», — говорит автор первого исследования Ян Ши, доктор наук, научный сотрудник лаборатории профессора Хольцмана, — «вероятно, из-за вызванной воспалением гибели нейронов».
«Но даже если это так, если у вас нет микроглии или у вас есть микроглии, но они не могут быть активированы, вредные формы тау не переходят в продвинутую стадию, и вы не получаете неврологические повреждения».
Эти результаты позволяют предположить, что микроглия играет ключевую роль в нейродегенерации и может быть полезной целью при лечении болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных состояний.
Хотя соединение, используемое группой для уменьшения микроглии в мозге мышей, не подходит для применения у людей, оно может служить отправной точкой для разработки лекарств.
Задача состоит в том, чтобы найти способ нацелиться на микроглию в той точке, в которой они начинают благоприятствовать болезням, а не здоровью.
«Если бы мы могли найти лекарство, которое специфически дезактивирует микроглию только в начале фазы нейродегенерации заболевания, это было бы абсолютно полезно для людей».
Профессор Дэвид М. Хольцман
