Исследователи, возможно, нашли способ не дать раковым клеткам защитить себя от химиотерапии. В новом исследовании на мышах блокирование пути репарации ДНК не позволило раковым клеткам выжить или стать устойчивыми к лечению.
Грэхем Уокер, профессор биологии Американского онкологического общества в Массачусетском технологическом институте (MIT) в Кембридже, является одним из ведущих авторов новой статьи.
В своем предыдущем исследовании профессор Уокер изучал процесс восстановления ДНК, используемый раковыми клетками, для того, чтобы восстановиться после химиотерапии. Этот процесс называется синтезом транслезии (TLS).
Как объясняют исследователи, здоровые клетки могут нормально восстанавливать ДНК, точно исправляя повреждения ДНК.
Однако, когда клетки становятся злокачественными, они больше не могут полагаться на эту нормальную систему восстановления. Вместо этого они используют TLS, который менее точен.
В частности, TLS использует специализированные ДНК-полимеразы TLS. Полимеразы — это ферменты, которые могут делать копии ДНК. Обычные ДНК-полимеразы точно копируют ДНК, но ДНК-полимеразы TLS реплицируют поврежденную ДНК менее точно.
Почему химические препараты нуждаются в усилении воздействия
Этот «несовершенный» процесс репликации ДНК, по сути, приводит к мутациям, которые делают раковые клетки устойчивыми к будущему повреждению ДНК.
«Поскольку эти ДНК-полимеразы TLS действительно подвержены ошибкам, они ответственны почти за всю мутацию, вызываемую такими препаратами, как цисплатин», — объясняет соавтор исследования Майкл Хеманн, доцент кафедры биологии в MIT.
Цисплатин — это химиотерапевтический препарат, который врачи назначают для лечения различных форм рака, включая рак мочевого пузыря, головы и шеи, легких, яичников и яичек.
Он работает, препятствуя восстановлению ДНК, вызывая повреждение ДНК и в конечном итоге вызывая гибель раковых клеток.
Однако раковые клетки зачастую устойчивы к цисплатину. Препарат также обладает множеством побочных эффектов, таких как «серьезные проблемы с почками, аллергические реакции, снижение иммунитета к инфекциям, желудочно-кишечные расстройства, кровоизлияния и потеря слуха».
Вот почему в новом исследовании ученые намеревались усилить активность этого препарата. «Очень хорошо установлено, что эти передовые препараты химиотерапии, которые мы используем, если не могут излечить вас, то делают вам хуже», — говорит Хеманн.
«Мы пытаемся сделать терапию лучше, и мы также хотим, чтобы опухоль была чувствительна к терапии при повторных дозах», — добавляет он.
Пей Чжоу, профессор биохимии в университете Дьюка в Дареме, Северная Каролина, и Цзиюн Хонг, профессор химии в университете Дьюка, также являются старшими авторами нового исследования, которое теперь появляется в журнале Cell.
1 препарат из 10000 усиливает цисплатин
Хеманн, профессор Уокер и их коллеги начали с того, что обратились к некоторым предыдущим исследованиям, которые они провели почти десять лет назад.
В то время они опубликовали два исследования, которые сломали механизмы, действующие в TLS. Они показали, что для того, чтобы цисплатин работал, TLS должен быть нарушен.
В частности, они обнаружили, что снижение экспрессии TLS-полимеразы Rev1 с использованием РНК-интерференции сделало препарат цисплатин намного более эффективным в борьбе с лимфомой и раком легких на мышиной модели, предотвращая наступление резистентности в рецидивирующих опухолях.
В новом исследовании они провели скрининг примерно 10000 лекарственных соединений, способных нарушить процесс TLS.
Наконец они нашли лекарство, которое тесно связывается с Rev1 и не дает ему взаимодействовать с другими полимеразами и белками, необходимыми для возникновения TLS.
Исследователи проверили это соединение в комбинации с цисплатином в различных типах раковых клеток человека и обнаружили, что эта комбинация уничтожила гораздо больше раковых клеток, чем только один химиопрепарат.
Кроме того, раковые клетки, которые выжили, с меньшей вероятностью будут образовывать новые мутации, которые сделают их устойчивыми к лечению.
«Поскольку этот новый ингибитор [TLS] нацелен на мутагенную способность раковых клеток сопротивляться терапии», — объясняет соавтор исследования и постдокторский исследователь MIT Нимрат Чаттерджи, — «он может потенциально решить проблему рецидива рака, когда раковые клетки, продолжая развиваться из новых мутаций представляет серьезную проблему в лечении заболевания».
Соединение «увеличивает гибель раковых клеток»
Затем ученые проверили комбинацию лекарств на мышиной модели меланомы с раковыми клетками человека и увидели, что опухоли сократились гораздо больше, когда ученые лечили их комбинацией лекарств, чем одним цисплатином.
«Это соединение усилило уничтожение клеток цисплатином и предотвратило мутагенез, чего мы и ожидали от процесса блокирования этого пути».
Профессор Грэм Уокер
В будущем исследователи планируют изучить механизмы, лежащие в основе этой комбинации. Они стремятся начать тестирование на людях.
«Это главная цель будущего — определить, в каком контексте комбинированная терапия будет работать особенно хорошо», — говорит Хеманн.
«Мы надеемся, что наше понимание того, как они работают и когда они работают, совпадет с клинической разработкой этих соединений, поэтому к тому времени, когда они будут использоваться, мы поймем, каких пациентов мы сможем вылечить»
