Ученые взломали клеточный механизм, который управляет формированием опухоли при большинстве типов рака. Это открытие может привести к появлению столь необходимых новых методов лечения рака, включая трудно поддающийся лечению тройной негативный рак молочной железы.
Открытие касается молекулярной активности белка-супрессора опухоли р53. Этот белок находится внутри ядра клетки и защищает ДНК клетки от стресса. По этой причине он получил прозвище «хранитель генома».
Однако мутированные формы р53, которые часто встречаются при раке, ведут себя не так, как обычные р53. Вместо того, чтобы защищать клетки, они могут приобретать онкогенные или способствующие опухоли свойства и становиться активными факторами развития рака.
Предыдущие исследования уже показали, что мутации р53 более стабильны, чем их немутированные аналоги. Однако механизм стабильности мутаций р53 остается неясным.
Теперь же исследователи из Школы медицины и общественного здравоохранения Университета Висконсин-Мэдисон считают, что открыли механизм стабилизации мутации р53, и предполагают, что это позволит им разработать новые методы лечения рака. Их выводы опубликованы в журнале Nature Cell Biology.
В процессе стабилизации участвуют две молекулы: фермент PIPK1-альфа и его «липидный мессенджер» PIP2. Эта связь, по видимому, и стабилизирует мутацию р53.
«Хотя p53 является одним из наиболее часто мутированных генов при раке, — говорит ведущий исследователь и автор исследования Винсент Л. Кринс, профессор медицины, — у нас до сих пор нет лекарств, специально предназначенных для p53».
‘Хранитель генома’
Белок р53 защищает геном несколькими способами. Внутри ядра он связывается с ДНК. Когда ультрафиолетовое излучение, радиация, химические вещества или другие агенты наносят ущерб ДНК, p53 решает, восстанавливать ли повреждение или настраивать клетку к самоуничтожению.
Если решение состоит в том, чтобы восстановить ДНК, р53 «включает» «строительные» гены, чтобы начать этот процесс. Если ДНК не поддается восстановлению, р53 останавливает деление клетки и посылает сигнал для начала апоптоза, который является типом запрограммированной гибели клетки.
Таким образом, немутированный p53 предотвращает деление клеток с поврежденной ДНК и потенциальный рост в раковые опухоли.
К сожалению, как выяснили исследователи, мутированные формы р53 включают «неправильную» замену одного строительного блока или аминокислоты в молекуле белка, что не позволяет остановить репликацию клеток с поврежденной ДНК.
Используя ряд клеточных культур, группа исследователей обнаружила, что фермент PIPK1-альфа связывается с p53, образуя PIP2, в случае, когда клетки подверглись стрессу из-за повреждения ДНК или по другой причине.
PIP2 также прочно связывается с p53 и заставляет белок ассоциироваться с «маленькими белками теплового шока». Именно эта связь с белками теплового шока стабилизирует мутированный р53 и позволяет ему способствовать развитию рака.
«Небольшие «белки теплового шока» действительно хорошо стабилизируют другие белки», — объясняет профессор Кринс.
«В нашем случае, их связывание с мутированным р53, вероятно, облегчает его действия по продвижению рака, и мы активно это изучаем», — добавляет он.
Ориентация p53 на борьбу с раком
Ученые были удивлены, обнаружив PIPK1-альфа и PIP2 в ядре клеток, так как эти две молекулы имеют тенденцию встречаться только в клеточных стенках.
Они также обнаружили, что нарушение пути PIP2 предотвращает накопление мутированного р53, эффективно препятствуя ему в развитии опухоли.
Команда предполагает, что избавление от мутированного р53 может быть мощным способом борьбы с раком, в котором он является ключевым фактором.
Это может быть многообещающим путем поиска лекарств для лечения тройного негативного рака молочной железы, агрессивного типа, который по своей природе не имеет лекарств, на которые можно ориентироваться.
Исследователи уже занимаются поиском соединений, которые блокируют PIPK1-альфа и могут стать кандидатами в лекарства для лечения опухолей с помощью исключения мутированного p53 из клетки.
«Наше открытие этого нового молекулярного комплекса указывает на несколько различных способов разрушения мутированного р53, включая блокирование PIPK1-альфа или других молекул, которые связываются с р53».
Профессор Винсент Л. Кринс
